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近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所羅敏華/楊波團(tuán)隊(duì)在PLOS Pathogens發(fā)表題為 “HCMV pUS2 targets LMAN2L for ERAD-dependent degradation to antagonize cGAS-STING innate immunity” 的研究論文。該研究揭示了人巨細(xì)胞病毒（HCMV）編碼的pUS2 蛋白拮抗宿主天然免疫的全新分子機(jī)制，闡明了病毒通過(guò)劫持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）通路靶向并降解新的宿主因子 LMAN2L，從而阻斷 STING 向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)并抑制抗病毒信號(hào)通路的激活。該發(fā)現(xiàn)揭示了HCMV 免疫逃逸的全新策略。
HCMV屬β-皰疹病毒，全球高流行，在免疫受損/低下人群、免疫發(fā)育不成熟的胎兒/新生兒中引發(fā)嚴(yán)重疾病，其逃逸天然免疫監(jiān)視的分子機(jī)制一直是病毒學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。cGAS-STING通路是宿主識(shí)別病毒DNA、誘導(dǎo)I型干擾素應(yīng)答的核心通路，而HCMV調(diào)控 STING 功能的關(guān)鍵機(jī)制尚未完全闡明。
研究發(fā)現(xiàn)，HCMV感染可通過(guò)即刻早期蛋白pUS2，特異性介導(dǎo)宿主因子LMAN2L的泛素化降解。細(xì)節(jié)機(jī)制包括：pUS2作為支架，招募E2泛素結(jié)合酶UBE2G2與E3泛素連接酶 RNF139（也稱TRC8），激活ERAD通路降解 LMAN2L。進(jìn)一步研究表明，LMAN2L調(diào)控STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵宿主因子，其降解會(huì)阻斷STING的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制下游TBK1-IRF3信號(hào)通路的激活，最終抑制I型干擾素與抗病毒基因表達(dá)。該研究首次揭示了LMAN2L在STING轉(zhuǎn)運(yùn)中的關(guān)鍵作用，為理解HCMV免疫逃逸提供了新視角，為靶向病毒-宿主互作的抗 HCMV藥物研發(fā)提供了全新靶點(diǎn)。
圖1. HCMV-pUS2拮抗cGAS-STING通路的機(jī)制示意圖
HCMV感染時(shí)，病毒DNA被宿主cGAS識(shí)別并生成第二信使cGAMP，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的 STING蛋白。正常情況下，LMAN2L介導(dǎo)活化的 STING 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，招募并激活TBK1，進(jìn)而磷酸化IRF3，誘導(dǎo)I型干擾素及干擾素刺激基因（ISGs）表達(dá)，啟動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答。HCMV-pUS2 蛋白招募UBE2G2與RNF139，通過(guò)ERAD通路介導(dǎo)LMAN2L的泛素化降解，阻斷STING的高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制下游天然免疫信號(hào)激活，最終實(shí)現(xiàn)病毒免疫逃逸。
武漢病毒研究所與武漢精密測(cè)量院聯(lián)合培養(yǎng)博士后周月鵬，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心副研究員姚永璇，武漢病毒研究所博士生伍錦鵬為本文共同第一作者，武漢病毒所羅敏華研究員，楊波副研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃與博士后基金的資助。
文章鏈接:?https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014246