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抗病毒天然免疫是機體抵御病毒入侵的第一道防線，其中干擾素調控因子IRF3作為關鍵轉錄因子，通過誘導干擾素等抗病毒基因表達發揮核心調控作用。與此同時，低氧信號轉導是機體適應低氧脅迫的主要通路，其核心轉錄因子HIF-1α和HIF-2α通過調控能量代謝、血管生成等生理過程相關基因，參與機體低氧適應與耐受。值得注意的是，這兩種蛋白的活性受到多層次調控。
魚類作為終生水生生物，同時面臨水體多種病原體的感染和水體缺氧的低氧脅迫。其抗病毒應答主要受到抗病毒天然免疫信號通路調控，而低氧適應與耐受則依賴低氧信號通路。然而，這兩個通路如何相互作用進而影響魚類耐低氧與抗病性狀，仍是未解之謎。
中國科學院水生生物研究所肖武漢研究員團隊聚焦魚類耐低氧與抗病性狀耦合的遺傳機制，揭示了抗病毒天然免疫關鍵因子IRF3調控低氧信號轉導的新機制。研究發現，IRF3能與HIF-1/2α直接結合，阻礙其入核，從而抑制低氧信號轉導及代謝重編程。在體實驗證實，低氧脅迫下IRF3敲除的斑馬魚表現出顯著增強的耐低氧能力，具體表征為紅細胞數量的增加以及低氧誘導基因的上調表達。此外，小鼠模型驗證了該調控機制在脊椎動物中的保守性。
迄今，IRF3在病毒感染時發揮核內轉錄因子功能已獲廣泛闡釋，但其在靜息狀態（非感染狀態）的生物學功能尚不明確。本研究首次揭示了非感染狀態下胞質定位IRF3在低氧應答中的新功能，為闡明魚類低氧應答與抗病毒免疫的交互作用的機制提供了新視角，并為如何培育兼具耐低氧與抗病特性的"雙優"魚類新品種提供了有益的啟示。
該研究結果于1月11日以"IRF3 attenuates hypoxia signaling by retaining HIF-α in the cytoplasm"為題發表于Cell Reports。鄧洪艷博士和賈書科博士生為共同第一作者，肖武漢研究員和劉興研究員為共同通訊作者，桂建芳研究員和武漢大學李文化教授提供了重要指導。研究獲國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導專項、國家自然科學基金及湖北省自然科學基金杰出青年基金等項目資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116815
IRF3抑制HIF-1α的入核
irf3敲除的斑馬魚耐低氧能力顯著增強
IRF3抑制低氧信號轉導的作用機制